Latvijas Organiskās sintēzes institūta pētnieki atraduši ieroci pret baktēriju visbīstamāko sargu 8
Ilze Kuzmina, “Mājas Viesis”, AS “Latvijas Mediji”
Viens no pagājušā gada Latvijas Zinātņu akadēmijas izceltiem pašmāju zinātnes sasniegumiem ir jauna ķīmiska savienojuma izstrāde – to var pievienot antibiotikām, tādējādi nomācot baktēriju rezistenci pret ārstēšanu ar antibiotikām. To paveikuši Latvijas Organiskās sintēzes institūta (OSI) pētnieki – pārsvarā ķīmiķi un farmakologi, taču pētījums veikts liela starptautiska konsorcija ietvaros.
Kas tieši atklāts un kāpēc baktērijas, kas izraisa dažādas saslimšanas, piemēram, sepsi, pneimoniju vai urīnceļu iekaisumu, kļūst aizvien sarežģītāk apkarot, stāsta akadēmiķis, ķīmijas doktors, OSI laboratorijas vadītājs Edgars Sūna.
Vai ir kādi aprēķini, cik daudz cilvēku skārusi antibiotiku rezistence?
Rezistence gan nav cilvēkiem, bet mikroorganismiem vai baktērijām. Brīdī, kad baktērijas kļūst neuzņēmīgas pret antibiotikām un antibiotikas vairs nespēj šīs baktērijas nogalināt, ir parādījusies rezistence.
Problēmas sākas, kad šīs rezistentās baktērijas nokļūst cilvēkos: ja cilvēks inficējies ar slimību, ko izraisa baktērijas, ārstam vairs nav iespējas šo pacientu izārstēt.
Antibiotikas nestrādā, un baktērijas turpina vairoties un izdalīt toksīnus: vielas, kas ir indīgas cilvēkam. Kādā brīdī infekcija attīstās tik ļoti, ka cilvēks var iet bojā.
Gadā ir ap miljons gadījumu, kad ārstiem neizdodas atrast antibiotikas, kas varētu palīdzēt. Ārsts ir spiests noskatīties, kā pacients iet bojā. Pasaules veselības organizācija aprēķinājusi: ja turpināsies šī tendence, pēc 25 gadiem jau būs ap 10 miljoniem šādu gadījumu gadā.
Taču šī problēma nav jauna, varētu pat teikt, ka tā ir vismaz pāris miljardus gadu veca, jo rezistence ir veids, kā baktērija spēj izdzīvot saspringtā konkurences cīņā ar citām baktērijām par resursiem: pārtiku un visu citu, kas tām nepieciešams.
Vai tad antibiotikas pastāvēja jau pirms miljardiem gadu?
Dabā – jā, jo antibiotikas ir dabas produkts, tāpēc ka arī tās tapušas no baktērijām, kas cīnās par savu izdzīvošanu un apkaro konkurentus – citas baktērijas. Pirmā antibiotika, ko 1928. gadā izdalīja profesors Flemings Anglijā, bija penicilīns G. Šo atklājumu, par ko viņš pēcāk saņēma Nobela prēmiju, viņš veica faktiski nejauši. Flemings pētīja pelējuma sēnītes un pavairoja tās. Viņš pamanīja, ka traukā ir punkti, kuros sēnītes iznīkušas. Izrādījās, ka bija izstrādājusies viela, kas spēj nogalināt konkurentus.
Penicilīns joprojām tiek izmantots un atzīts par labu antibiotiku, kaut arī ķīmiķi un farmakologi penicilīnu gadu gaitā ir modificējuši: kaut ko uzlabojuši, kaut ko pamainījuši, bet savā būtībā tā ir dabas viela.
Protams, mūsdienās ir arī sintezētas antibiotikas, taču tās veido tikai kādu ceturto daļu no visām antibiotikām. Pārējās tapušas no dabas vielām, kas izda- lītas, piemēram, no baktērijām augsnē.
Vai tomēr rezistence nav kļuvusi bīstama tieši pēdējās desmitgadēs, kad cilvēki daudz sāka lietot antibiotikas, izmantoja tās nevajadzīgi un nepareizi?
Jums taisnība: šī problēma tiešām aktualizējusies pēdējos 20, 30 gados. Tā saistīta ne tikai ar antibiotiku lietošanu, bet, pirmkārt, ar straujo cilvēku skaita pieaugumu un migrāciju. Ļaudis no dažādiem reģioniem pārvietojas, kas palīdz rezistentajām baktērijām ļoti ātri izplatīties.
Taču neadekvāta un neoptimāla antibiotiku izmantošana arī ir viens no faktoriem.
Piemēram, viena no raksturīgākajām kļūdām: ārsts izraksta antibiotikas un piekodina, ka tās jālieto, piemēram, piecas vai septiņas dienas, bet pacients neklausa un ārstēšanas kursu pārtrauc ātrāk.
Kāpēc antibiotikas jāturpina lietot arī tad, kad šķietami kļuvis labāk? Ap baktēriju ir šūnapvalks, kas tās pasargā no apkārtējās vides. Ir arī tādas baktērijas, kam ir dubults šūnapvalks: tās ir īpaši bīstamas. Tomēr šūnapvalkā ir olbaltumvielu vārtiņi (zinātniski tos sauc par porīniem, jo atgādina poras), pa kuriem baktērijā iekļūst barības vielas un tiek izsviests nevajadzīgais. Pa šiem vārtiņiem iespējams iekļūt arī antibiotikai.
Tā nekā citādi nevar baktēriju nogalināt, kā tikai iekļūstot šūnā. Taču antibiotikai ne vienmēr izdodas ielauzties, jo baktērija lieliski jūt svešu vielu klātbūtni un, lai sevi pasargātu, šos vārtiņus aizcērt ciet. Ar vārtiem ciet, bez pārtikas vielām tās var iztikt pat trīs četras dienas.
Baktērijas it kā iekonservējas un gaida, kad nepatikšanas būs beigušās. Ja šajā brīdī cilvēks pārtrauc lietot antibiotikas, jo viņam ir it kā kļuvis labāk, baktērijas atkal attaisa vārtiņus un sāk vairoties, un tad jau starp jaundzimušajām baktērijām var rasties arī rezistentās. Pret antibiotikām jutīgās baktērijas lielā mērā ir nogalinātas, un rezistentajām nu ir daudz brīvas vietas, kur attīstīties.
Cīņa nav viegla, jo rezistentajām baktērijām ir miljardiem gadu pieredze, bet mums ir tikai dažās desmitgadēs veidojusies pieredze cīņā ar tām.
Bet dzirdēts, ka arī ārsti dažkārt nepamatoti izraksta antibiotikas vai cilvēki pie tām tiek un sāk lietot pat bez ārsta ziņas!
Antibiotikas ir dažādas. Ir tā sauktās plaša spektra antibiotikas, kas nogalina visas baktērijas, kam vien tiek klāt, un tas nemaz nav tik labi, jo mūsos mīt arī trīs vai pat četri kilogrami baktēriju, kas galvenokārt mīt zarnu traktā un kas mums palīdz sagremot pārtiku. Tas ir iemesls, kāpēc ārsti līdz ar antibiotikām iesaka dzert probiotiķus, kuros ir labās baktērijas, kas aizņem nogalināto baktēriju vietu.
Taču ir arī selektīvas iedarbības antibiotikas, kas nogalina tikai kādus konkrētus patogēnus. Diemžēl, lai tās izrakstītu, ārstam precīzi jāzina, kādas tieši baktērijas izraisījušas infekciju, bet tam vajadzīgi laboratoriski izmeklējumi, uz kuriem var nākties gaidīt pat trīs četras dienas. Dažkārt saslimšana ir tik akūta, ka nav laika gaidīt un jāizraksta vien tās antibiotikas, kas nogalina visu.
Tagad kā kvalitātes zīmi uz gaļas norāda “Audzēts bez antibiotikām”.
Jā, tiesa, vismaz agrāk antibiotikas daudz izmantotas arī lauksaimniecībā, pat profilaktiski. Arī lopos diemžēl izdzīvo bīstamās, rezistentās baktērijas, kas caur gaļu nonāk cilvēkos.
Ja gaļu pareizi apstrādā, tās gan lielākoties aiziet bojā, bet nekad nav nekādas garantijas, ka viss ir kārtīgi izcepts, jo sevišķi Āzijas valstīs.
Katrā ziņā ir daudzi faktori, kas veicinājuši rezistences attīstību.
Tā ir nopietna problēma, kas pamanīta arī augstā politiskā līmenī: ANO Ģenerālā asambleja lēmusi, ka nepieciešama kombinēta pieeja cīņā ar antibakteriālo rezistenci.
Diemžēl gan zāļu izstrāde pret antibakteriālo rezistenci, gan jaunu antibiotiku izveide farmācijas kompānijām galīgi nav interesanta.
Kāpēc tā?
Vidējās izmaksas jaunu zāļu vielu vienai izstrādei ir 1,2 miljardi eiro. Jāiegulda milzīgi resursi un aptuveni desmit gadus ilgs darbs, bet jaunatklātas vielas aizsardzība, kamēr attiecīgās zāles nedrīkst ražot citi uzņēmumi, ilgst tikai piecpadsmit gadus no brīža, kad šī viela patentēta. Aptiekās tā nonāk tikai apmēram desmit gadus pēc patentēšanas. Tātad pelnīt var kādus piecus gadus, pēc tam jau tirgū nonāk lētākie patentbrīvie medikamenti.
Ar antibiotikām īsā laikposmā atpelnīt ieguldījumus nav iespējams, jo pret katru antibiotiku veidu kādam jau būs rezistence. Vispareizāk būtu katru jaunu antibiotiku izmantot tikai tajos gadījumos, kad citas vairs neder, lai neveicinātu jaunas rezistences izplatīšanos, bet no biznesa viedokļa tā ir pašnāvība.
Tāpēc tiek apsvērta iespēja veidot valstu konsorciju, kas no attiecīgās farmācijas kompānijas nopirks antibiotikas, uzreiz samaksājot visus ieguldījumus plus peļņu. Antibiotikas tur-pmāk būtu valsts īpašums, un tad tās izmantotu pareizi. Taču tā ir ideja, kas vēl nav īstenota.
Otrs scenārijs ir ieguldīt publisko finansējumu – valstu līdzekļus, Eiropas Savienības (ES) struktūrfondus un labdarības fondu naudu. Tas ir publiskās privātās partnerības modelis.
Eiropā strādā šī modeļa veids, kurā trešdaļu finansējuma iegulda Eiropas farmācijas industrijas un asociāciju federācija, trešdaļa nāk no Eiropas Komisijas un valstīm, kuras piedalās attiecīgajā pētniecības projektā.
Pētījumā, par ko runājam, daļa no šāda konsorcija bija OSI, kas apvienoja ķīmiķus, farmakologus, mikrobiologus, datormodelētājus. Vadošais partneris bija Oksfordas universitāte Lielbritānijā, bet kopumā bija 26 partneri no 13 ES dalībvalstīm. Kopā strādājām septiņus gadus, un kopējais finansējums bija 100 miljoni eiro. Tas liekas daudz, bet patiesībā tik ilgstošam un apjomīgam projektam tas ir maz, esam bijuši ļoti efektīvi. Tiesa, visdārgākais posms jaunu medikamentu izstrādē ir tieši klīniskie pētījumi, kuri vēl tikai būs.
Rezultātā atklāts un attīstīts indolilkarboksilāts – viela, kas pētījumos ar dzīvniekiem jau pierādījusi, ka spēj nomākt rezistenci pret antibiotikām. Kas ir šīs vielas sastāvā?
Būtībā tas ir parasts ķīmisks savienojums no oglekļa, ūdeņraža un slāpekļa. Tā sāls ir proporcijās.
Šī viela radās Oksfordā, taču sākotnēji tā bija ļoti zaļa, primitīva: projekta laikā tā tika attīstīta tiktāl, ka to varēja izmantot preklīniskos pētījumos.
Kopumā ir četri rezistences mehānismi. Šobrīd runāšu tikai par vienu tiem: kad baktērija sajūt antibiotiku pieplūdumu, tā cīnās ne tikai ar jau minēto vārtiņu aizvēršanu. Baktērijas iekšienē ir arī “policisti” – enzīmi, kas specializējušies uz cīņu ar antibiotiku. Šie enzīmi antibiotiku ķīmiski degradē, pirms tā sākusi iedarboties. Toties izstrādātais indolilkarboksilāts spēj bloķēt šos “policistus”, tādējādi palīdzot antibiotikai darīt savu darbu.
Indolilkarboksilātu varēs pievienot antibiotikai: cilvēks iedzers vienu kapsulu, kurā būs gan antibiotika, gan viela, kas cīnās pret rezistenci.
Šobrīd pasaules tirgos gan jau ir četri medikamenti, kuros antibiotikai pievienota viela, kas cīnās pret rezistenci. Taču antibiotikas iekšienē ir četru veidu “policisti” . Tirgū jau esošie preparāti cīnās pret trim no tiem, mūsu izstrādātais bloķēs ceturto veidu. Šis ceturtais veids ir īpaši aktīvs, īpaši brutāls, un cilvēcei līdz šim nav bijis ieroču, kā pret tiem vērsties. Šobrīd gan vēl divas zinātnieku grupas arī izstrādājušas savu zāļu vielu pret šo ceturto grupu. Kura viela pēc klīniskajiem pētījumiem izrādīsies visveiksmīgākā, šobrīd grūti prognozēt.
Kāda bija OSI loma indolilkarboksilāta izstrādē?
Svarīgākās mūsu atbildības sfēras bija šīs vielas sintēze, tātad iegūšana. Lai to paveiktu, izmantojām gan datormodelēšanu, gan savu pieredzi. Sākumā molekulu dizainējām prātā, tad uz papīra vai datorā, un pēc tam sintezējām. Iegūtos savienojumus pārbaudīja uz dažādām patogēnajām baktērijām, taču tas jau vairs nenotika šeit. Vielu veda uz Madridi, uz hospitāli, kura rīcībā ir unikāla kolekcija ar 200 līdz 300 visniknākajām baktērijām.
Vadoties no Madridē iegūtajiem rezultātiem, kaut ko pamainījām un uzlabojām molekulā. Visa pētījuma laikā sintezējām pat vairāk nekā 1000 molekulu, kamēr tikām līdz vielai, kas pārbaudīta preklīniskajos pētījumos.
Citiem partneriem bija citi uzdevumi, tā ka vielas ķīmiskā sintezēšana faktiski notika tikai Latvijā. Tāpēc tas ir ļoti liels mūsu sasniegums. Klīniskiem pētījumiem jauno vielu jau vajadzēja ļoti daudz, tad nu sintezējām to kilogramiem.
Kas ir meropenēms, ko arī izmantojāt pētījumos, kombinējot to ar indolilkarboksilātu?
Tā ir veca, ļoti laba antibiotika, kas vairs nav gana efektīva tieši tāpēc, ka pret to ir rezistence. Kopā ar indolilkarboksilātu tā ir piecreiz efektīvāka nekā tad, ja to lieto vienu pašu, tātad savienojumā nepieciešama piecreiz mazāka antibiotikas deva. Tas ir svarīgi, jo attiecībā uz zālēm jāievēro zelta princips: selektīvā toksiskuma princips. To jau pagājušā gadsimta beigās formulēja vācu profesors, Nobela prēmijas laureāts Ērlihs, un tas paredz, ka medikamentiem jānogalina tikai tas, ko vajag, un tas nedrīkst radīt blaknes. Taču bez tām īsti neiztikt, un, jo zāļu deva lielāka, jo blaknes būs lielākas. Antibiotikām tā ir liela problēma: 90 procentu jaunradīto antibiotiku neiztur klīniskos pētījumus radīto blakņu dēļ, jo antibiotikas, lai tās būtu efektīvas, parasti vajag daudz.
Baktērija ļoti labi māk sevi pasargāt. Pat ja tie vārtiņi, par kuriem stāstīju, šūnapvalkam ir vaļā, ir ļoti grūti tajos trāpīt: jo lielāku devu antibiotiku iedzer, jo lielāka cerība, ka kāda no molekulām tiks iekšā. Tas tiešām ir sarežģīti, īsts kosmoss.
Cik drīz jaunā viela kopā ar antibiotikām varētu nonākt aptieku plauktos?
Priekšā vēl garš pētījumu process, kas varētu ilgt kādus četrus gadus.
Pirmā fāze klīniskajiem pētījumiem, kur noskaidros nepieciešamo medikamenta dozu un tā nekaitīgumu cilvēka organismam, notiks īpašā, šim nolūkam pielāgotā klīnikā, kādas pasaulē ir tikai dažas. Pārsvarā turp piepelnīties dodas studenti, kuri paraksta līgumu, ka apzinās riskus.
Pētījumi notiek maksimāli drošā vidē, ir pieejama intensīvā terapija, ja tāda nepieciešama, norisinās nepārtraukta pētījumā iesaistīto monitorēšana. Tiek dotas ļoti mazas devas.
Pirms izmēģināt jaunas zāles uz cilvēkiem, jau ir notikuši pētījumi, kuros bija iesaistīti dzīvnieki: sāk ar pelēm, žurkām, tad seko suņi, rēzus pērtiķi un cūkas. Cilvēks šajā rindā ir pēdējais, bet vienalga ir gadījumi, kad jāieslēdz reanimācija, jo nav iespējams visu paredzēt, un tas, ka viela nav toksiska dzīvniekiem, nenozīmē, ka tā nenodarīs ļaunumu cilvēkiem. Cilvēks ir tik sarežģīta būtne, ka pētniekiem vēl būs daudz darba, ko pētīt.
Attiecībā uz dzīvniekiem arī tiek strikti ievērotas visas ētikas normas, lai neizraisītu ciešanas. Turklāt pirms tam visos iespējamos veidos jau pārbaudīts, vai jaunā viela nav toksiska.
Starp citu, laboratorijas dzīvnieki ir ļoti dārgi: viens maksā simtos eiro, tāpēc arī tos izmanto tikai tik, cik tiešām nepieciešams.
Bez šiem izmēģinājumiem diemžēl nav iespējams noteikt, vai jaunā viela dzīvajos organismos ir toksiska vai ne. Vienlaikus zinātnieki meklē veidus, kā izvairīties no dzīvnieku izmantošanas eksperimentos.
Kam tiks peļņa, ja jaunā viela izrādīsies medikamentiem noderīga?
Komercializācijas tiesības pieder Oksfordas universitātei, bet mēs esam patenta līdzautori un zināma daļa no īpašumu tiesībām varētu būt arī mums, jo prototipu izmainījām tik ļoti, ka zināmā mērā tā jau ir jauna viela.
Esošajā konsorcijā izstrādāta vēl viena viela – antibiotika –, kurā arī OSI ieguldīja ļoti lielu darbu un kurai jau bija pabeigti pirmās fāzes klīniskie pētījumi. Tie bijuši veiksmīgi. Tā ir antibiotika, ko kādreiz izmantoja dzīvnieku ārstēšanai. Esam to attīrījuši no dažādiem piemaisījumiem, lai to drīkstētu dot cilvēkiem, jo vispār tā ir ļoti efektīva.
Tagad esam uzaicināti piedalīties arī jaunā konsorcijā, kas būs šaurāks: tajā darbosies Baltijas un Skandināvijas valstu zinātnieki, un to lielā mērā finansē Zviedrijas valdība. Turpināsim meklēt gan jaunas antibiotikas, gan palīgvielas, kas cīnās pret rezistenci. Nedrīkstam atslābt un apstāties, jo cīņa pret rezistenci jāturpina.
