“Tā ir viena no sarežģītākajām tēmām, ko esmu centies uzrakstīt iespējami vienkāršā valodā.” Pēteris Apinis par diabētu, interleikīniem, kognitīvām spējām un demenci 0
Daudzus gadus atpakaļ Jāņos rakstīju par alkohola pārmēra lietošanas postu, diētas kļūdām un pirmo palīdzību apdegumu gadījumos. Šobrīd Latvijas portālos šīs tēmas tiek piedrukātas gan no žurnālistiem, gan ārstiem. Varētu taču Jāņu dienu un pēcjāņu laiku veltīt kādam nopietnākam medicīnas aspektam. Tiesa, tas prasa arī lielāku piepūli – gan man rakstot, gan Jums, mīļie Jāņubērni – lasot.
Medicīna kļūst skaista tajā brīdī, kad tu aptver – cilvēks ir viens liels veselums un gan veselība, gan slimība ir visa organisma veselība vai slimība. Nereti kardiologi un nefrologi atzīst, ka ir vienas specialitātes ārsti, jo sirds un nieres ir ļoti, ļoti saistītas, slimības patoģenētiski līdzīgas. Ļoti līdzīgi ir ar endokrinologiem – arstējot diabētu, viņi ārstē nieres un sirdi. Visi šie speciālisti lieto vienus un tos pašus skaidrojumus un ieteikumus, un pēdēja laikā arvien mazāk runā un diskutē par insulīnu, holesterīna pangām, bet par citokīniem un interleikīniem.
Vēl trakāk – par citokīnu vētru Covid–19 pandēmijas laikā aizrunājās pat Krišjānis Kariņš un Daniels Pavļuts, kuru zināšanām jebkurā jomā ir neierobežotas izaugsmes iespējas.
Patiesībā es vēlējos pastāstīt par diabētu, citokīniem, kognitīvajiem traucējumiem un Alcheimera slimību. Vienkārši – pēdējā laikā vairāki izcili pētījumi (tiesa – uz pelēm, nevis cilvēkiem) pierādījuši, ka citokīns IL-10 ir galvenais vaininieks diabēta izraisītajos asinsvadu bojājumos smadzenēs un kognitīvajās funkcijās.
Paraugoties uz pirmajās rindiņās rakstīto no cita rakursa, varam secināt, ka viens no lielākajiem diabēta draudiem ir ievērojami paaugstināts risks saslimt ar citām hroniskām slimībām, piemēram, demenci. 1. un 2. tipa diabēta pacientiem ir ievērojami augstāks kognitīvo traucējumu risks. Daži autori Alcheimera slimību dēvē par 3. tipa diabētu.
Diabēts izraisa asinsvadu komplikācijas sirdī, nierēs un acīs, par to tiek runats un rakstīts daudz; ievērojami mazāk raksta un runā par diabēta ietekmi uz smadzeņu mikrovaskulāro tīklu, neskatoties uz tā nozīmīgo lomu kognitīvajās funkcijās. Smadzeņu lielā atkarība no nepārtrauktas skābekļa un uzturvielu piegādes padara tās īpaši jutīgas pret asinsvadu traucējumiem, Alcheimera slimības pacientiem mazie kapilāri smadzenēs biežāk un ilgāk cieš no asinsrites traucējumiem.
Citokīni un interleikīni
Tā ir tēma, ko man studiju laikā nemācīja. Man ir aizdomas, ka par citokīniem un interleikīniem nestāsta bioloģijas skolotāji. Tā ir viena no sarežģītākajām tēmām, ko esmu centies uzrakstīt iespējami vienkāršā valodā. Un tomēr – šī raksta izprašanai zināmas priekšzināšanas ir vēlamas. Visiem tiem, kas šo rakstu izlasīs līdz galam ar sapratni, es izsaku atzinību kaut vai par to, ka demence Jums tuvākajā laikā nedraud.
Citokīni ir termins, kas apzīmē signālmolekulu grupu, kuras veido imūnās un citas šūnas, lai sazinātos savā starpā. Tās regulē iekaisuma, imūnās atbildes un citu šūnu funkcijas. Interleikīni ir viens no šīs lielās citokīnu ģimenes apakšgrupas veidiem. Tātad – visi interleikīni ir citokīni, bet ne visi citokīni ir interleikīni. Citokīni ir arī audzēja nekrozes faktori, interferoni, augšanas faktori un citas signālmolekulas.
Par interleikīniem mēs lielākoties saucam ļoti specifisku citokīnu veidu, kas nosaukts tā, jo sākotnēji tika atklāts, ka tie darbojas starp leikocītiem. Patiesībā interleikīni ietekmē daudzas citas (ja ne visas) šūnas.
Pēdējā laikā ir vērojama liela interese un bieži vien pretrunīgi pētījumi par interleikīniem. Tas ir saistīts ar to, ka interleikīni ir ārkārtīgi sarežģītas un daudzpusīgas molekulas, kas spēlē centrālo lomu (vismaz tā mēs domājam šodien) imūnsistēmas regulācijā, un izpratne par tiem nepārtraukti attīstās. Interleikīni ir daudzveidīgi un sarežģīti. Ir atklāti vairāk nekā 40 dažādi interleikīni (IL-1 līdz IL-38+).
Katram ir savi specifiski receptori, kas atrodas uz dažādiem šūnu tipiem. Viens un tas pats interleikīns var ietekmēt dažādas šūnas un izraisīt dažādas (pat pretējas) atbildes atkarībā no šūnu tipa, citu citokīnu klātbūtnes un koncentrācijas. Piemēram, IL-6 (un kā es vēlāk rakstīšu – IL-10) var būt gan pro-iekaisuma, gan pretiekaisuma iedarbība.
Lai vēl vairāk sarežģītu izpratni par interleikīniem, šobrīd zināms, ka dažādi interleikīni mēdz veikt līdzīgas funkcijas, nodrošinot dublēšanos imūnsistēmā, interleikīni reti darbojas izolēti; tie veido sarežģītus tīklus un kaskādes, kur viena interleikīna aktivācija var ietekmēt daudzu citu ražošanu un funkciju. Tas neticami apgrūtina pētniekiem izpetīt katra interleikīna specifisko lomu.
Tā kā interleikīni ir imūnsistēmas komunikācijas molekulas, tie ir iesaistīti praktiski visās slimībās, kurās ir ieaistīta imūnreakcija (manuprāt, lielākā vai mazākā mērā imūnsistēma ir iesaistīta gan veselībā, gan jebkurā slimībā). Skaidrības pēc šādus tādus piemērus došu. IL-1, IL-6, IL-17, IL-23 ir iesaistīti tādu autoimūnu slimību kā reimatoīdais artrīts, Krona slimība, psoriāze, multiplā skleroze patoģenēzē. IL-2, IL-10, IL-12 interleikīni var gan veicināt, gan nomākt audzēju augšanu, ko ļoti nosaka onkoloģiskās slimības tips.
IL-4, IL-5, IL-13 interleikīni nosaka alerģiju un astmas gaitu. IL-1β, IL-6 interleikīni un audzēja nekrozes faktors TNF-α ietekmē Alcheimera slimības, Parkinsona slimības un citu neirodeģeneratīvu slimību gaitu.
Kā pēta interleikīnus? Mūsdienu tehnoloģijas ļauj vienlaicīgi mērīt liela skaita interleikīnu līmeni un analizēt gēnu ekspresiju vienā šūnā, sasniedzot ļoti augstu detalizāciju. Aizvien vairāk tiek atklātas gēnu variācijas, kas ietekmē interleikīnu ražošanu vai receptora funkciju, skaidrojot kāpēc dažādiem indivīdiem slimībām ir atšķirīga gaita. Izstrādātie bioloģiskie medikamenti, kas mērķēti uz specifiskiem interleikīniem (piemēram, IL-6 blokatori, IL-17 blokatori, IL-23 blokatori), ir devuši lieliskus rezultātus daudzu autoimūnu slimību ārstēšanā.
Lai savam lasītājam visu uzrakstīto padarītu par vienu lielu pretrunu, apgalvošu, ka interleikīnu pētījumi ir gauži pretrunīgi. Ja viens zinātnieks pierāda, ka kāds no interleikīniem palielina alerģisku reakciju, cits pēc brīža gūst pierādījumus faktam – ka samazina. Vai – Nobela prēmiju gūst atziņa, ka kāds no interleikīniem rada iekaisumu, bet pēc laika citos apstākļos, citā pierādījumu bāzē izrādās, ka šis interleikīns iekaisumu mazina. Pētījumu rezultāti var atšķirties atkarībā no izmantotā modeļa, jo zinātnieki strādā gan ar šūnu kultūrām, gan dzīvnieku modeļiem, gan cilvēka audu paraugiem.
Zinātniekiem dažādās pasaules valstīs un dažādos pētniecības institūtos ir dažāds pētījumu dizains. Atšķirīgi mēdz būt pacientu atlases kritēriji, slimības stadija, ārstēšanas protokoli un mērījumu metodes, tas viss var radīt pretrunīgus rezultātus. Ģenētika, dzīvesveids un mikrobioms var ietekmēt interleikīnu ražošanu un reakciju uz tiem, radot atšķirīgas atbildes. Jāpiebilst, ka mūsu zarnu mikrobioms tieši iesaistās interleikīnu un citu citokīnu ražošanā. Tādējādi zarnu baktērijas ar citokīniem var ietekmēt cilvēka slimības gaitu, garastāvokli vai kognitīvās funkcijas.
Galu galā – interleikīnu loma var atšķirties fizioloģiskos apstākļos, proti veselam cilvēkam no patoloģiskiem apstākļiem, kad cilvēks ir slims, pie kam slimībai mēdz būt dažādas stadijas. Visas šīs tendences kopā globāli veicina milzīgu pētījumu skaitu tieši par citokīniem, šie pētījumi bieži vien ir novatoriski, bet ļoti bieži – šķietami pretrunīgi. Tā ir globāli viena no aktīvākajām zinātnes jomām, kas nepārtraukti attīstās, un katrs jauns pētījums pievieno gabaliņu sarežģītajai interleikīnu puzlei.
Tad nu vienu šādu puzles gabaliņu šodien aprakstīšu vairāk.
Vai saikne starp diabētu un Alcheimera slimību ir saistīta ar diabēta izraisītām asinsvadu komplikācijām smadzenēs?
Pētnieki sāka ar vienkāršu jautājumu: vai diabēta pelēm smadzenēs ir vairāk mikroskopisku sastrēgumu asinsvados nekā veselu peļu smadzenēs? Šajā pētījumā pelēm diabētu izraisīja ar streptozotocīnu, kas iznīcina insulīnu ražojošās šūnas aizkuņģa dziedzerī.
Izrādās, ka galvas smadzeņu kapilāros nosprostojumi notiek nepārtraukti dažādās vietās, bet lielais kolaterāļu skaits ļauj to nemanīt. Un tomēr – pelēm ar diabētu smadzeņu kapilāru nosprostojumi bija 2–4 reizes vairāk, jebkurā brīdī bloķējoties 1,82–3,64 % kapilāru, salīdzinot ar kontrolgrupas pelēm, kurām nosprostojās 0,47–0,93 % kapilāru. Tātad – pelēm ar diabētu smadzenēs nonāca mazāk asins nekā veselajām kontrolgrupas pelēm. Lielākā daļa nosprostojumu veidojās no sarkaniem asinsķermenīšiem, un parasti aizsērēja vidēja izmēra venulas, savukārt pelēm ar diabētu nereti aizsērējumus radīja arī eritrocīti.
Ārstējot diabētiskās peles ar insulīnu, normalizējot cukura līmeni asinīs, slimajām pelēm obstrukcijas rādītāji palika paaugstināti. Tika secināts, ka augsts cukura līmenis asinīs nevar pilnībā izskaidrot asinsvadu problēmas diabēta pelēm — bija vēl kāds cits faktors.
Te nu tika izmantota sistēmiska pieeja, pārbaudot diabēta pelēm asins serumu uz 29 dažādu citokīnu klātbūtni, meklējot iespējamos asinsvadu disfunkcijas cēloņus. Izrādījās, ka tikai viena molekula — interleikīns-10 (IL-10) — diabēta pelēm saglabājās pastāvīgi augstā līmenī. Te jāpiebilst, ka IL-10 ir labi pazīstams kā pretiekaisuma mediators, kas parasti aizsargā pret audu bojājumiem infekciju slimību vai insulta gadījumā. Tomēr IL-10 ir pleiotropisks citokīns, tam var būt vairākas iedarbības atkarībā no bioloģiskā konteksta, potenciāli darbojoties aizsargājoši vienā situācijā un kaitīgi citā. Zinātnieki ar dažādām metodēm pierādīja, ka paaugstināts IL-10 līmenis veicina asinsvadu problēmas, nevis aizsargā pret tām.
Protams, vainīgā identificēšana it kā uzreiz ļauj atkorķēt šampānieti – lai pēc tam censtos izzināt – vai šo mehānismu var izmantot terapeitiski, lai samazinātu asinsvadu bloķēšanos un uzlabotu kognitīvās funkcijas?
Pētnieki izmantoja imūnterapeitisku pieeju, izmantojot antivielas, lai bloķētu IL-10 receptorus, tādējādi bloķējot IL-10 iedarbību. Šī ārstēšana samazināja kapilāru bloķēšanos par 63 %, paplašināja kapilāru diametru par 25 % arteriolu tuvumā, potenciāli palīdzot atbrīvot esošos bloķējumus un novērst jaunu veidošanos. Šie rezultāti liecina, ka IL-10 bloķēšana var būt dzīvotspējīga ārstēšanas stratēģija, lai mazinātu asins plūsmas traucējumus diabēta skartajās smadzenēs.
Tika konstatēts, ka šie asinsvadu uzlabojumi arī uzlabo kognitīvās funkcijas pelēm ar diabētu (jā, pelēm uzlabojās rezultāti mācīšanās un atmiņas uzdevumus veicot!).
Pirms pārāk sajūsmināties par šiem atklājumiem, ir svarīgi atkārtot, ka šie testi bija tikai pirmais solis. Starp pirmsklīnisko pētniecību un dzīvotspējīgām terapijām cilvēkiem vienmēr pastāv nozīmīgi šķēršļi. Šis darbs tika veikts ar pelēm, kas pilnībā neatspoguļo cilvēka diabētu un smadzeņu mikrovaskulāro sistēmu. Šīm diabēta pelēm aizkuņģa dziedzera beta šūnas bija iznīcinātas ar streptozotocīnu, tādēļ diez vai rezultāti būtu tieši attiecināmi uz dabisku cilvēka 1. vai 2. tipa diabētu.
Turklāt pētījumā asinsvadu bloķēšanās novērtēšanai tika izmantotas injicētas mikrosfēras, kas ir noderīgs pētniecības instruments, bet diez vai atspoguļot reālo asins šūnu uzvedību cilvēka diabēta skartajos smadzenēs.
Bet atgriezīsimies pie IL-10. Bažas rada pati IL-10 bloķēšanas drošība cilvēkiem. IL-10 spēlē svarīgu imūnsistēmas regulējošo lomu visā organismā —tā kalpo arī aizsardzībai pret pārmērīgu iekaisumu un autoimūnām reakcijām. Šīs molekulas sistēmiska bloķēšana varētu padarīt pacientus uzņēmīgus pret infekcijām vai iekaisuma stāvokļiem. Pētījumā izmantotās peles laboratorijas apstākļos ir lielā mērā aizsargātas no patogēniem, tādēļ tas, kas ir drošs īslaicīgai lietošanai pelēm kontrolētā laboratorijas vidē, var nebūt piemērots ilgtermiņa lietošanai cilvēkam.
Tomēr pētnieki spēja pierādīt, ka IL-10 bloķēšana efektīvi samazināja asinsvadu nosprostojumus un uzlaboja kognitīvās funkcijas, un tas dod papildu cerības attiecībā uz iespējamo pārnesi uz cilvēku terapiju. Pirmkārt, šajā pētījumā ārstēšana tika veikta ar antivielu, nevis ģenētisku manipulāciju, un, otrkārt, antiviela tika lietota intravenozā injekcijā, nevis bija nepieciešama specifiska injekcija smadzenēs vai cerebrospinālajā šķidrumā, lai panāktu tās iedarbību.
Tā nu 2025. gads mums ir atnesis pierādījumu, ka smadzeņu komplikācijas 1. tipa diabētā var būt saistītas ar pretiekaisuma imūno molekulu, kas izraisa mikroskopiskus satiksmes sastrēgumus. Pašreizējā diabēta ārstēšana, kas galvenokārt vērsta uz cukura līmeņa kontrolēšanu asinīs, varētu būt nepilnīga attiecībā uz smadzeņu fizioloģiju un sekundāri – uz smadzeņu kognitīvajām funkcijām.
Ko Jūs varat atcerēties no šī raksta? Pirmkārt – imūnsistēmai ir ārkārtīgi sarežģīta daba hroniskās slimībās – vieni un tie paši imūnsignāli vienā kontekstā var būt aizsargājoši, bet citā — kaitīgi. IL-10 būtiskā loma imūnsistēmā padara sistēmisku tā bloķēšanu potenciāli riskantu, tomēr šis pētījums ļauj meklēt jaunas terapeitiskas pieejas, kas papildina pašreizējo diabēta ārstēšanu. Pašlaik diabēta ārstēšanas principi paliek nemainīgi, bet šis darbs atklāj potenciāli svarīgu saikni starp diabētu un kognitīvo funkciju pasliktināšanos, kā arī – paver interesantas iespējas nākotnei.
