Pēteris Apinis: Holesterīna līmeņa pazemināšana un smadzeņu novecošanās
0
Man publiski uzdeva jautājumu par statīniem – kāds mans lasītājs apgalvoja, ka statīnu lietošana holesterīna līmeņa pazemināšanai kaitējot smadzenēm un palielinot demences risku. Uz šo jautājumu šajā diskusijā nespēju atbildēt, jo man nebija pietiekami nopietnas informācijas, kaut arī manas priekšzināšanas teica pretējo – nekur nebiju redzējis pierādījumos balstītus apgalvojumus par šādu statīnu un citu holesterīna līmeni pazeminošu medikamentu blakni. Tiesa, ir zināma tāda statīnu blakne kā “smadzeņu migla”, tā ir reta blakne, bet šad un tad ir vērojama.
Apsolīju atrast informāciju globālajā tīmeklī un iespējami godīgi uz šo jautājumu atbildēt. Jūs jautāsiet – kāpēc iespējami godīgi? Vienkārši – tās atbildes, ko mēs sniedzam 2026. gadā ne vienmēr saskan ar tām atbildēm, ko mēs sniegsim pēc desmit vai divdesmit gadiem, un es pats ceru, ka gan antiholesterīna terapija, gan antidemences terapija nākamajā dekādē būs ļoti attīstījusies un sniegs mums jaunus medikamentus, jaunas iespējas.
Nedaudz par holesterīnu, kas uzkrājas ne tikai artēriju sieniņās un tauku šūnās, bet ir ļoti svarīgs smadzeņu vielmaiņai. Smadzenes ir orgāns, kurā ir vislielākais holesterīna saturs organismā. Liela daļa šī holesterīna ir iepakota mielīnā – taukainā, izolācijai līdzīgā apvalkā, kas aptver neironus un ļauj elektriskajiem signāliem pārvietoties ātri un efektīvi. Lai gan smadzenes veido tikai apmēram 2 % no kopējās ķermeņa masas, tās satur aptuveni 20–25 % no kopējā holesterīna daudzuma organismā. No šāda viedokļa pilnīgi pamatoti būtu satraukties par holesterīna līmeņa pazemināšanas ietekmi uz smadzeņu veselību: ja nu holesterīns ir tik koncentrēts un svarīgs smadzenēm, vai tā samazināšana nerada risku smadzeņu funkcijām?
Te nu man jāteic, ka holesterīni ir stipri dažādi. Asinsritē cirkulējošais holesterīns nešķērso asins-smadzeņu barjeru, tādēļ holesterīnu, ko izmanto smadzenes, ir jāsintezē pašām smadzenēm. Tātad – holesterīna līmenis, kas tiek mērīts lipīdu panelī, gandrīz nemaz nav saistīts ar holesterīnu, kas paredzēts neironu un mielīna struktūras uzturēšanai.
Tā nu es sākotnēji meklēju literatūru – kā cirkulējošie lipīdi (holesterīns, kas pārvietojas pa mūsu asinīm) ietekmē demences risku. Kā jau saprotams, pētnieki šo uzdevumu bija centušies atrisināt, salīdzinot cilvēkus, kuri lieto helesterīna līmeni pazeminošus medikamentus, ar tiem, kuri tos nelieto. Lielākajā daļā pētījumu atklāts, ka aterogēno lipoproteīnu pazemināšana neietekmē demences risku vai pat to samazina, taču novērojumu pētījumiem ir raksturīgi ierobežojumi (te man jāsaka, ka tie ārsti, kas lasa daudz pētījumu aprakstu, jau pašā sākumā ir skeptiski pret katru pētījumu un meklē – kur piesieties). Tā kā nav veikta nejauša sadale, mēs nevaram izdarīt secinājumus par cēloņsakarību, un vidēji cilvēki, kuriem ir izrakstīti lipīdu līmeni pazeminoši medikamenti, parasti lieto arī citus medikamentus, viņi cieš no citām hroniskām slimībām un galu galā – viņi statīnus lieto nelīdzestīgi – un visi šie apstākļi var aizēnot patieso statīnu ietekmi uz smadzeņu funkcijām un kognitīvo aktivitāti. Pat pēc statistiskas korekcijas, potenciālo mainīgo lielumu skaits padara neiespējamu noteikt, vai holesterīna pazemināšana ir cēloniski atbildīga par jebkādām novērotajām izmaiņām demences riska ziņā.
Apstiprinājumu savam viedoklim atradu dāņu zinātnieku Nordestgaard LT, Hanson A, Sanderson E un viņu līdzstrādnieku pētījumā, kurā tika izmantota spēcīga ģenētiska pieeja, ko sauc par Mendelisko randomizāciju, kas mums ļauj uzdot skaidru jautājumu: kas notiek ar demences risku cilvēkiem, kuri ir ģenētiski predisponēti uz zemāku aterogēno lipoproteīnu līmeni visā dzīves garumā? Patiesībā šo jautājumu es meklēju pēc strīda ar savu draugu un kolēģi Andreju Ērgli, kurš uz pierādījumiem balstītos pētījumos ir gatavs nozīmēt statīnus arī vecākiem cilvēkiem ar salīdzinoši zemu holesterīna līmeni, piemēram – man.
Tātad – šis plaša mēroga ģenētiskais pētījums liecina, ka aterogēno lipoproteīnu līmeņa pazemināšana visā dzīves garumā ir saistīta ar zemāku, nevis augstāku demences risku. Vienkāršoti – lietojam pretholesterīna līdzekļus un attālinām demenci. Te nu piebilde – raksts ir pietiekami komplicēts, un visiem tiem, kam tas nav aktuāls, ir iespējams šajā brīdī pieslēgties Trampam, Brišķenam vai kādam daudzsološākām informācijas avotam.
Nordestgaards ar kolēģiem savā pētījumā pierāda, ka cirkulējošo aterogēno lipoproteīnu samazināšana nepalielina demences risku, atņemot smadzenēm holesterīnu. Drīzāk otrādi – ilgtermiņa asinsvadu riska samazināšana, pazeminot lipīdu līmeni, palīdz saglabāt sistēmas, kas atbalsta veselīgu kognitīvo novecošanos.
Tā vietā, lai pētītu zāļu lietošanu daudzu gadu garumā, Nordestgaarda pieeja izmanto dabiskās ģenētiskās variācijas, lai aptuveni aprēķinātu aterogēno lipoproteīnu, proti, ZBL, iedarbības samazināšanās ietekmi visā dzīves garumā. Novērtējot bioloģisko iedarbību visā dzīves garumā, balstoties uz nejauši piešķirtu iedzimtu faktoru, nevis salīdzinoši īstermiņa zāļu lietošanu, šis pētījums ļauj mums izdarīt precīzākus secinājumus par holesterīna līmeņa ietekmi uz demences risku.
Pirms iedziļināties pētījuma rezultātos, mēģināšu izskaidrot Mendelisko randomizāciju, kas kā metode ļauj pētniekiem aptuveni novērtēt randomizētu kontrolētu pētījumu, izmantojot dabīgi sastopamas ģenētiskās variācijas.
Tā kā gēnu varianti tiek piešķirti nejauši jau koncepcijas brīdī, indivīdi tiek efektīvi “nejauši sadalīti” grupās ilgi pirms slimības attīstības vai dzīvesveida faktoru uzkrāšanās. Ja cilvēkam ir gēnu variants, kas pazemina LDL holesterīna līmeni, viņš visā savā dzīvē ir bijis pakļauts zemākam aterogēno lipoproteīnu līmenim. Tie, kuriem nav šā gēnu varianta, kalpo kā salīdzinājuma grupa. Atšķirība sākas jau dzimšanas brīdī, padarot Mendelisko randomizāciju konceptuāli līdzīgu mūža garumā veiktiem nejaušiem pētījumiem. Lai metode būtu derīga, ir jāievēro trīs galvenie pieņēmumi – revelance, neatkarība un izslēgšanas ierobežojums.
Manā zinātniskajā pieredzē visvienkāršāk jebkuru pētījumu skaidrot ar smēķēšanas ļaunumu, piemēram, analizējot saistību starp smēķēšanu un plaušu vēzi. Lai gan tagad mēs uzskatām par pašsaprotamu, ka smēķēšana izraisa plaušu vēzi, tas ne vienmēr tā ir bijis, vēl trakāk –piecdesmitajos gados pagājušajā gadsimtā smēķēšanu ieteica astmas ārstēšanā.
Mēģinot atrisināt šo jautājumu ar Mendelisko randomizāciju, pētnieki izmantoja CHRNA5 gēnu kopas variantus, kas ir cieši saistīti ar uzņēmību pret smēķēšanu. CHRNA5 ietekmē nikotīna receptoru signālus, mazina nepatīkamas sajūtas, palielinot nikotīna lietošanu, un padara vairāk iespējamu lielāku atkarību no lielākas devas. Tā kā šie varianti tieši ietekmē smēķēšanas paradumus, tie atbilst atbilstības pieņēmumam. CHRNA5 varianti tiek piešķirti nejauši koncepcijas brīdī, un tos neietekmē citi sociālie vai uzvedības faktori, kas atbilst neatkarības pieņēmumam. Visbeidzot, tā kā CHRNA5 atbild par nikotīna signālu pārraidi smadzenēs, nav ticama mehānisma, ar kura palīdzību tie palielinātu plaušu vēža risku neatkarīgi no smēķēšanas – atbalstot izslēgšanas pieņēmumu. Pētot indivīdus ar CHRNA5 variantiem, kas saistīti ar intensīvu smēķēšanu, pētnieki konsekventi apstiprināja, ka smēķēšana ir plaušu vēža cēlonis, nevis ar vēzi saistīts dzīvesveida faktors. Šobrīd mūsu rīcībā ir pētījumi, kas apstiprina – elektronisko cigarešu smēķēšana plaušu vēzi izraisa tikpat lielā mērogā kā parasto cigarešu smēķēšana, bet daži pierāda, ka vairāk.
Bet atgriezīšos pie Nordestgaarda pētījuma. Pētījums jau bija skaists ne tikai ar to, ka saistija statīnu lietošanu ar demences risku, bet arī pētīja citus holesterīnu mazinošus medikamentus. Interesējošie rezultāti pētījumā ietvēra visus demences cēloņus, kā arī galvenos apakštipus: vaskulāro demenci, Alcheimera slimību un nespecifisku demenci. Autori īpaši koncentrējās uz gēnu variantiem, kas kodē tiešos mērķus, uz kuriem vērstas izplatītākās lipīdu līmeni pazeminošās terapijas – HMGCR, kas ir statīnu mērķis; NPC1L1, kas ir ezetimiba mērķis; PCSK9, kas ir PCSK9 inhibitoru mērķis; CETP, kas ir obicetrapib, mērķis, kā arī ANGPTL4 un LPL, proti, triglicerīdu bagāto lipoproteīnu modulatori. Šī izvēle padara pētījuma dizainu īpaši pārliecinošu.
Piesaistot savu analīzi zāļu mērķa gēniem ar labi raksturotiem efektiem, autori nostiprināja savas pieejas bioloģisko pamatojumu.
Šī metode pievienoja svarīgu izpratnes slāni. Demence ir progresējoša slimība, kas attīstās daudzu gadu garumā, un laika līdz notikumam modelēšana ņem vērā atšķirības pēcpārbaudes ilgumā. Šajās analīzēs modelis kopumā atspoguļoja viena parauga Mendeliskās randomizācijas rezultātus: indivīdiem ar ģenētiski zemāku ne-HDL holesterīna līmeni bija zemāks risks saslimt ar demenci laika gaitā.
Šajā mirklī es aptvēru, ka dziļāk skaidrot metodi, pētījuma ideju un realizāciju, aizrauties ar dažādas holesterīna mazināšanas terapijas atšķirībām, būtu maksimāli sarežģīti priekš mana lasītāja. Lieta tāda, ka lasītājs šim rakstam, ar lielāko varbūtību arī pats, līdzīgi autoram, tuvojas savam demences slieksnim un cer to attālināt iespējami tālu. Tomēr centieni aptvert holesterīna vielmaiņu bez bioķīmijas priekšzināšanām varētu būt ļoti liels izaicinājums. Tādēļ mēģināšu apkopot pētījuma rezultātus un lūgt uzticēties secinājumiem, bet tiem, kas tiešām vēlas izprast pētījuma dizainu, meklēt internetā žurnālu Alzheimer’s&Dementia, raksts publicēts pērnā gada rudenī. Rakstā parādītie rezultāti apstiprina cēloņsakarību starp ilgtermiņa zemāku aterogēno lipoproteīnu iedarbību un samazinātu demences risku. Citiem vārdiem sakot, aterogēno lipoproteīnu samazināšana visā dzīves garumā, visticamāk, aizsargā smadzenes, visdrīzāk aizsargājot asinsvadus, kas smadzenes uztur. Holesterīnu mazinošie līdzekļi darbojas galvenokārt caur ietekmi uz cirkulējošajiem lipoproteīniem, samazinot kumulatīvo cerebrovaskulāro bojājumu gadu desmitu garumā. Tas var būt īpaši aizsargājošs pret demenci ar spēcīgu cerebrovaskulāro komponenti, piemēram, vaskulāro demenci.
Kad biju rakstu uzrakstījis tik tālu, iedevu to izlasīt kolēģim, kurš ir vēl skeptiskāks par dažādu zāļu lietošanu (īpaši vienlaikus) par mani. Viņš vaicāja – kur tava piesardzība, lasot kārtējo dižo pētījumu, kurš, iespējams, atkal nonāks nevis Nobela prēmijas aprakstā, bet vēstures mēslainē.
Jā, ir svarīgi rezultātus interpretēt uzmanīgi. Šajā pētījumā tika izvērtēti ģenētiskie rādītāji zemākam lipīdu līmenim, nevis paši lipīdus pazeminošie medikamenti. Lai gan izvēlētie gēni kodē mērķus, kas tiek izmantoti plaši lietotās terapijās, ģenētiskās variācijas nav tas pats, kas farmakoloģiskas intervences. Zālēm var būt mērķa neatbilstoša iedarbība, ko mēs vēl nesaprotam, un tās var ietekmēt bioloģiju veidos, kas atšķiras no ģenētiskās modulācijas. Citiem vārdiem sakot, ģenētisko variantu izvēle šajā pētījumā norāda mums pareizo virzienu klīniskai interpretācijai, bet mums jābūt piesardzīgiem, lai šos atklājumus neuzskatītu par līdzvērtīgiem lipīdus pazeminošu zāļu lietošanai.
Iespējams – man nav taisnība, bet es pētījumā izlasīju, ka tas galvenokārt attiecināms uz visu dzīvi samazinātu aterogēno slogu. Manuprāt, lielākā daļa pacientu nonāk pie kardiologa un sāk lipīdus pazeminošo terapiju vidējā vecumā vai vecumdienās, tāpēc nebūtu reāli gaidīt, ka farmakoloģiskās ārstēšanas efekts būs līdzvērtīgs.
Un tomēr – pētījums sniedz spēcīgus ģenētiskus pierādījumus, ka zemāks asinīs cirkulējošā holesterīna līmenis dzīves laikā ir saistīts ar zemāku demences risku, un to, visticamāk, ietekmē asinsvadu mehānismi. Tas stiprina arī plašāk nostabilizējušos ārstu viedokli, ka asinsvadu veselības aizsardzība, pazeminot lipīdu līmeni, ir būtiska smadzeņu veselībai.
Un tomēr – ne šis, ne kādi citi līdz šim veikti pētījumi neapstiprina, ka konkrēti antiholesterīna medikamenti, ko sāk lietot noteiktā vecumā, noteiktā mērā mazina demences risku. Ja aterogēnie lipoproteīni desmitiem gadu garumā veicina kumulatīvu cerebrovaskulāru bojājumu, tad ilgstoša to samazināšana – īpaši, ja tā uzsākta agrāk, nevis vēlāk – var tikt uzskatīta par vienu no plašākas stratēģijas komponentiem smadzeņu veselības ilgtermiņa uzturēšanai.
